Ewolucja oceny genetycznej nowotworów złośliwych ginekologicznych związanych z BRCA: kanadyjski multidyscyplinarny plan działania

width=300Historia badań genetycznych u pacjentów z rakiem jajnika zmieniła się dramatycznie w ostatnich latach. Korzyści terapeutyczne wynikające z zastosowania inhibitorów polimerazy ADP-rybozy (PARP) w leczeniu nowotworów jajników związanych z BRCA1 / 2 spowodowały wzrost zapotrzebowania i konieczność uzyskania wyników badań genetycznych, podczas gdy rozwój technologiczny doprowadził do powszechnego stosowania wieloagenowych paneli nowotworowych oraz opracowanie protokołów badań nowotworów. Tradycyjne modele poradnictwa genetycznego nie są już zrównoważone i muszą ewoluować, aby odpowiadać szybkiej ewolucji technologii testów genetycznych i rozwojowi spersonalizowanej medycyny. Niedawno przedstawiciele onkologii, genetyki klinicznej, genetyki molekularnej, patologii i wsparcia pacjentów wspólnie stworzyli krajowe, multidyscyplinarne kanadyjske konsorcjum. Poprzez dostosowanie interesów interesariuszy, Wspólnota Praktyk BRCA Testing to Treatment (BRCA Testing to Treatment) ma na celu opracowanie krajowej strategii testowania BRCA1 / 2 w guzie i linii płciowej oraz poradnictwa genetycznego u kobiet z rakiem jajnika. 
[hasła pokrewne: test inteligencji emocjonalnej golemana, noże fiskars allegro, trigeminia komorowa ]

Mutacja p.Leu14Pro

width=300W paralogach RAD51 zaobserwowaliśmy, że wszyscy członkowie z wyjątkiem XRCC2 składają się z trzech domen, mianowicie z domen N-końcowych i C-końcowych połączonych przez region łącznikowy41. Jednak XRCC2 zawiera dwie domeny, mianowicie domenę C-końcową i region łącznikowy, i nie zawiera domeny N-końcowej41. Wcześniejsze badania wykazały, że region linkera paralogów RAD51 jest niezbędny do interakcji białko-białko, i dwa kompleksy, mianowicie BCDX2 i CX3, zostały zasugerowane. W przeprowadzonym badaniu mutacja p.Leu14Pro wystąpiła w łączniku region XRCC2, i to zjawisko różni się od wcześniej zgłoszonej mutacji p. Arr215, która obcina część C-końcowego regionu XRCC2 u pacjenta z nietypową niedokrwistością Fanconiego.

Dlatego w badaniu tym zidentyfikowano nową jednostkę genetyczną z mutacją genu naprawy DNA za pośrednictwem HR, czyli mutacją punktową. W regionie łącznikowym XRCC2 była mutacja specyficzna dla mejozy powodująca mejotyczne zatrzymanie i niepłodność. Należy przeprowadzić dalsze badania funkcjonalne mutacji w regionie łącznikowym XRCC2.
[więcej w: tasiemiec szczurzy, tasiemiec uzbrojony objawy, termoablacja ultradźwiękowa ]

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów cd

Badacze i pacjenci pozostali zaślepieni przypisanymi lekami do badań. Wszystkie grupy, w tym grupa kontrolna, również otrzymały 17-dniowy cykl leczenia kortykosteroidami. Dotyczyło to wlewów dożylnych 100 mg metyloprednizolonu przed infuzjami rytuksymabu (lub placebo w przypadku rytuksymabu) lub cyklofosfamidem (lub placebo w przypadku cyklofosfamidu), razem z 60 mg doustnie prednizonu podawanego doustnie w dniu 2 i w dniach 4-7 30 mg na dzień w dniach 8 do 14. Wszyscy pacjenci otrzymywali również wapno leukoworyny (kwas folinowy) doustnie jako pojedynczą dawkę 10 mg w dniu 1, w celu przeciwdziałania wszelkim niepożądanym działaniom metotreksatu. W trakcie badania wszystkie metody leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów pozostały stabilne. Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów cd”

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad

CD20 jest antygenem powierzchniowym komórek B, który jest eksprymowany tylko na pre-B i dojrzałych komórkach B. Nie jest obecny na komórkach macierzystych i jest tracony przed różnicowaniem komórek B w komórki plazmatyczne. Dlatego rytuksymab powoduje selektywne przejściowe zubożenie subpopulacji komórek B CD20 +. Aby potwierdzić rolę komórek B w reumatoidalnym zapaleniu stawów, oceniliśmy wpływ rytuksymabu u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowane badanie. Metody
Pacjenci
Pacjenci byli rekrutowani z 26 ośrodków reumatologicznych w 11 krajach (Australii, Kanadzie, Izraelu i 8 krajach europejskich). Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad”

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 8

W oryginalnym, otwartym badaniu, w którym rytuksymab podawano w skojarzeniu z cyklofosfamidem i kortykosteroidami, stwierdzono, że kortykosteroidy mogą przyczyniać się do śmierci komórek B poprzez zachęcanie do apoptozy lub bezpośredniej cytolizy.7 Jak wykazano w poprzednich badaniach, 7, 13 kortykosteroidy prawdopodobnie nie wpłynęły na wyniki choroby w 24 tygodniu w naszym badaniu; jednak określenie potrzeby jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wymaga dalszych badań. Dane te wyraźnie identyfikują komórki B jako kluczowe czynniki przyczyniające się do immunopatogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów. Chociaż ich dokładna rola nie jest jasna, istnieje kilka mechanizmów, które mogą w znacznym stopniu wpłynąć na proces chorobowy.4-6,14,15 Komórki B mogą funkcjonować jako komórki prezentujące antygen i dostarczać ważnych sygnałów kostymulacyjnych wymaganych do klonalnej ekspansji komórek T CD4 + i Funkcje efektorowe.16,17 Ponadto wiadomo, że błona maziowa u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zawiera wiele komórek plazmatycznych (pochodzących z limfocytów B), które produkują czynnik reumatoidalny i że dodatniość na czynnik reumatoidalny jest związana z bardziej agresywną chorobą stawową , wyższa częstość występowania objawów pozakorowych i zwiększonej śmiertelności.18,19 Kompleksy immunologiczne, które zawierają czynnik reumatoidalny, wiążą się z receptorami Fc na makrofagach w błonie maziowej, indukując uwalnianie prozapalnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów ..4,20 Reumatoidalny czynnik może również być samopodtrzymującym się bodźcem dla komórek B, potencjalnie prowadząc do aktywacji i prezentacji antygenu do pomocy T komórki er, które mogłyby być mechanistycznie odpowiedzialne za dalszą produkcję czynnika reumatoidalnego.4 Wreszcie, chociaż aktywacja komórek T jest uważana za kluczowy składnik patogenezy reumatoidalnego zapalenia stawów, ostatnie dowody wskazują, że taka aktywacja zależy od obecności komórek B .16
Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w tym badaniu był zgodny z wcześniej opisanym rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem.21 Zdarzenia niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszego wlewu. Chociaż zdarzenia, które wystąpiły podczas infuzji były podobne do tych, które występują w chłoniaku nieziarniczym, częstość występowania i ciężkość tych działań niepożądanych wydają się być zmniejszone u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Od 70 do 80 procent pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym zgłaszają zdarzenia niepożądane podczas pierwszej infuzji, 21 w porównaniu z zaledwie 36 procentami pacjentów w tym badaniu. Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 8”

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 7

Poważne zakażenia wystąpiły u jednego pacjenta (2,5 procent) w grupie kontrolnej iu czterech pacjentów (3,3 procent) w grupach rituksymabu (dwóch pacjentów w grupie z monoterapią rytuksymabem i dwóch w grupie rituksymab-cyklofosfamid). Spośród tych czterech pacjentów dwóch miało septyczne zapalenie stawów, z których jeden również miał posocznicę spowodowaną zakażeniem Staphylococcus aureus. Trzeci pacjent, który w przeszłości miał zakażenie pseudomoniami i rozstrzenie oskrzeli, miał dwa epizody zapalenia płuc Pseudomonas aeruginosa. U czwartego chorego rozwinęło się śmiertelne odoskrzelowe zapalenie płuc, które otrzymywało sam rytuksymab. Nie wyodrębniono żadnego organizmu przyczynowego u tego pacjenta, u którego współistnieje choroba serca (niedokrwienna lub naczyniowa choroba serca), która mogła przyczynić się do śmierci pacjenta. Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 7”

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 6

W grupie rituksymab-cyklofosfamid 27 procent i 49 procent pacjentów miało odpowiedzi ACR 50 i ACR 20 (P = 0,01 dla obu porównań). Wszystkie inne porównania odpowiedzi ACR w 48. tygodniu faworyzowały leczenie rytuksymabem, ale nie osiągały znamienności statystycznej. Wyniki farmakodynamiczne w 24 tygodniu
Figura 3. Figura 3. Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 6”

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 5

Mediana dawki metotreksatu na początku badania wynosiła 12,5 do 15 mg na tydzień. Rycina 1. Rycina 1. Dyspozycja wszystkich z randomizowanych pacjentów w 24 i 48 tygodni. Pacjenci, którzy nie ukończyli badania z nieznanych przyczyn lub z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane, brak reakcji lub wycofanie zgody, są klasyfikowani jako inni . Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ad 5”

Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czesc 4

Personel w każdym miejscu pozostawał zaślepiony podczas leczenia. Wyniki kliniczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów z odpowiedzią ACR 50 w 24. tygodniu. Odpowiedź ACR 50 zdefiniowano jako poprawę o co najmniej 50 procent od wartości wyjściowej w liczbie zarówno stawów miękkich, jak i obrzękniętych, jak również w trzy z pięciu pozostałych wskaźników aktywności choroby zestawu rdzeniowego ACR: ocena aktywności lekarza w zakresie aktywności choroby, ocena aktywności choroby przez pacjenta, ocena bólu przez pacjenta, ocena funkcji fizycznej pacjenta (za pomocą kwestionariusza oceny zdrowotnej) oraz wartość dla jednego reagenta ostrej fazy (poziom białka C-reaktywnego w surowicy lub szybkość sedymentacji erytrocytów) .9
Drugorzędne wyniki obejmowały odpowiedź ACR 20 i ACR 70 (odpowiednio 20% i 70% poprawa, zgodnie z kryteriami ACR), zmianę wyniku choroby-aktywności (która obejmuje ocenę 28 stawów przez lekarza i samoocenę pacjenta; aktywność choroby), 10 i odpowiedź zgodnie z kryteriami Ligi Europejskiej przeciwko Reumatyzmowi (odpowiedź EULAR) .11
Analiza statystyczna
Obliczenia wielkości próbek opierały się na założeniu, że odsetek pacjentów kontynuujących przyjmowanie tylko metotreksatu i osiągających odpowiedź ACR 50 w 24 tygodniu wynosił 5 procent, a odsetek pacjentów w którejkolwiek z grup leczenia rytuksymabem wynosiłby 30 procent. Na podstawie tych założeń i przy użyciu dokładnego testu Fishera z dwustronnym poziomem istotności 0,05, obliczyliśmy, że próba 40 pacjentów na grupę leczoną dostarczyłaby badanie z 82-procentową mocą, aby wykryć różnicę między tymi dwoma testami. Read more „Skuteczność terapii celowanej komórkami B z Rytuksymabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czesc 4”

Brak działania liposukcji na działanie insuliny i czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca ad 5

Dane dotyczące osób z cukrzycą i osób bez cukrzycy analizowano osobno. Przeprowadzono dwukierunkową analizę wariancji (czas po fazie klamrowej) z powtarzanymi pomiarami w celu porównania efektów liposukcji na metabolizmie substratu i pośredniczonej przez insulinę. Zmiany w składzie ciała i czynnikach ryzyka choroby wieńcowej oceniano za pomocą testu t-Studenta dla sparowanych próbek. Wszystkie podane wartości P są dwustronne, a wartość P równą 0,05 lub mniej uważano za wskazującą istotność statystyczną. Wyniki
Składu ciała
Tabela 1. Read more „Brak działania liposukcji na działanie insuliny i czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca ad 5”