LMO2 i Gene Therapy dla ciężkiego złożonego niedoboru odporności

McCormack i Rabbitts (wydanie z 26 lutego) omawiają rolę aktywacji onkogenu LMO2 komórek T w indukowaniu klonalnej proliferacji komórek T u dwóch pacjentów po terapii genowej związanej z ciężkim złożonym niedoborem odporności związanym z chromosomem X (SCID), stan spowodowany przez mutacja genu podjednostki receptora .c cytokiny. Autorzy wskazują na rolę .c jako kofaktora proliferacji klonalnej. Nie ma jednak danych sugerujących, że zgodnie z propozycją ekspresja kompleksu CD25-.c-receptor-2-receptora przez prekursory komórek T spowoduje nadwrażliwość tych komórek na interleukinę-2, ponieważ transdukcja sygnału bez podjednostki .R interleukiny -2 jest wysoce wątpliwe2. Bardziej prawdopodobne jest, że LMO2 i .c wywierają efekt synergistyczny w pośredniczeniu w rozwoju limfocytów T. Mechanizmy, dzięki którym LMO2 wyzwala proliferację komórek, niekoniecznie są jednorodne. Nieprawidłowa ekspresja LMO2 u myszy blokuje różnicowanie komórek T w niedojrzałym, podwójnie negatywnym stadium, podczas gdy transgeniczne klony LMO2 + wykazują dojrzały fenotyp, 3 sugerujące rolę po-tymicym.
Autorzy wspominają o nieopublikowanym znalezieniu innego miejsca integracji w locus LMO2 u trzeciego pacjenta. To stwierdzenie nie powinno być przesadzone, ponieważ ta strona integracyjna została wykryta tylko raz, a nie w dwóch kolejnych próbach. Ponadto nie spowodowało to wykrywalnej ekspresji LMO2.
Wiek w chwili leczenia jest kolejnym czynnikiem związanym z tymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi. 3 Prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych przez przypadek u 2 najmłodszych z 13 skutecznie leczonych pacjentów3 (oraz Gaspar i wsp .: niepublikowane dane) wynosi 1,2% ( [2 ÷ 13] × [1 ÷ 12]). Charakterystyka hematopoezy u noworodków4 może prowadzić do większego ryzyka wszczepienia retrowirusa w locus LMO2. Chociaż ta hipoteza wymaga przeprowadzenia badań, może mieć wpływ na kontynuację udanych klinicznie prób terapii genowej związanej z chromosomem X SCID. Aby wybrać do terapii genowej, pacjenci z SCID związanymi z chromosomem X, którzy są starsi od określonego limitu wieku, prawdopodobnie będą strategią łączącą skuteczność i zwiększone bezpieczeństwo.
Alain Fischer, MD, Ph.D.
Salima Hacein-Bey Abina, Pharm.D., Ph.D.
INSERM Unité 429, 75015 Paryż, Francja
[email protected] fr
Adrian Thrasher, MD, Ph.D.
Institute of Child Health, Londyn WC1N 1EH, Wielka Brytania
Christof von Kalle, doktor medycyny
Fundacja Badawcza Szpitala Dziecięcego, Cincinnati, OH 45229
Marina Cavazzana-Calvo, MD, Ph.D.
INSERM Unité 429, 75015 Paryż, Francja
4 Referencje1. McCormack MP, Rabbitts TH. Aktywacja onkogenu komórek T LMO2 po terapii genowej w przypadku ciężkiego złożonego niedoboru odpornościowego związanego z chromosomem X. N Engl J Med 2004; 350: 913-922
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Sugamura K, Asao H, Kondo M i in. Łańcuch gamma receptora interleukiny 2: jego rola w kompleksach receptorów wielu cytokin i rozwój komórek T w XSCID. Annu Rev Immunol 1996; 14: 179-205
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Hacein-Bey-Abina S, Von Kalle C, Schmidt M, i in. Związane z LMO2 klonalne proliferacje komórek T u dwóch pacjentów po terapii genowej SCID-X1 Science 2003; 302: 415-419 [Erratum, Science 2003; 302: 568.]
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Hirose J, Kouro T, Igarashi H, Yokota T, Sakaguchi N, Kincade PW. Rozwijający się obraz limfopoezy w szpiku kostnym. Immunol Rev 2002; 189: 28-40
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Co się tyczy doskonałego artykułu przeglądowego na temat terapii genowej dla SCID związanego z X, chciałbym wyjaśnić punkt dotyczący fenotypów limfocytów w SCID. Autorzy stwierdzają, zarówno w tekście, jak i na Figurze 1B, że dotknięci pacjenci mają niedobór komórek T, komórek B i komórek NK. W rzeczywistości pacjenci z SCID związanym z chromosomem X są ujemni w stosunku do limfocytów T i mają ujemny wynik w komórkach NK, ale są dodatni pod względem komórek B (T-NK-B +).
Wspólna podjednostka ., genetycznie uszkodzona u tych pacjentów, jest niezbędna do normalnego funkcjonowania receptorów dla interleukin-2, 4, 7, 9, 15 i 21 na komórkach T i komórkach NK. Receptor interleukiny-7 ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju komórek T, podczas gdy receptor interleukiny-15 jest niezbędny do prawidłowego rozwoju komórek NK. Pacjenci z SCID związanym przez X ogólnie mają normalną liczbę komórek B, które działają słabo z powodu braku pomocy komórek T.
Niedobór deaminazy adenozyny jest przyczyną SCID, który spowodowałby fenotyp T-B-NK-. Pacjenci z niedoborem deaminazy adenozyny nie są kandydatami do tego rodzaju terapii genowej.
Bryan D. Stone, MD
Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Keene, NH 03431
Odniesienie1. Buckley RH. Pierwotna choroba niedoboru odporności spowodowana defektami w limfocytach. N Engl J Med 2000; 343: 1313-1324
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Stone wskazuje, że pacjenci z SCID związanym z chromosomem X mają fenotyp T-NK-B +, ale pacjenci z niedoborem deaminazy adenozyny z SCID również nie mają komórek B. Chociaż prawdą jest, że komórki B są zwykle obecne u pacjentów z SCID związanym z X, komórki te są wewnętrznie uszkodzone1 (nawet w obecności normalnych komórek T), tak że odpowiednią funkcję można zwykle uzyskać tylko poprzez wszczepienie normalnych komórek B. Przedstawienie wszczepienia komórek B na rycinie naszego artykułu wskazuje na wprowadzenie funkcjonalnych komórek B do pacjentów. Zwracamy również uwagę, że niedobór dezaminazy adenozyny można leczyć za pomocą schematu podobnego do stosowanego w badaniu SCID związanym z chromosomem X, ale za pomocą wymiany dezaminazy adenozyny.
Fischer i jego współpracownicy poruszają trzy kwestie, które wymagają dalszych komentarzy. Odnośnie możliwej nadwrażliwości rozwijających się komórek T na mitogenną sygnalizację po nadekspresji wspólnej podjednostki .c receptora interleukiny 2 (IL2R.c), zauważamy, że ludzkie komórki pro-T reagują na interleukinę-2 in vitro, co sugeruje obecność czynnościowych receptory. Co więcej, receptory dla innych receptorów zawierających IL2R.c, w tym interleukiny-7, są obecne w tych komórkach, 2 co sugeruje nadwrażliwość na sygnalizację czynnika wzrostu jako mechanizm synergii między IL2R.c i LMO2 w onkogenezie.
W odniesieniu do biologii białaczki związanej z LMO2, szukaliśmy korelacji wiedzy na temat mysich modeli białaczki zależnej od Lmo2 z możliwą wymuszoną ekspresją za pomocą retrowirusowej insercji, jako bodźca do dalszych eksperymentów. W modelach myszy ekspresja Lmo2 jest konieczna, ale niewystarczająca dla białaczki limfocytów T. Chociaż guzy mogą rozwijać się do dojrzałego fenotypu, nie zawsze tak jest, a co ważniejsze, rola postymatyczna nie jest konieczna od c
[przypisy: busulfan, agaricus, chloramfenikol ]
[hasła pokrewne: test inteligencji emocjonalnej golemana, tęgoryjec dwunastnicy objawy, trigeminia komorowa ]