Rak grasicy z nadekspresją zmutowanego zestawu i reakcją na imatynib

Metastatyczny rak grasicy u pacjenta z aktywującym zestawem mutacyjnym, przed leczeniem imatinibem (panel A, hematoksylina i eozyna, x 400, panel B, barwienie immunohistochemiczne Ki-67, x 400). W kwietniu 2002 r. 54-letni mężczyzna cierpiał na bóle klatki piersiowej i zaburzenia oddechowe; masę śródpiersia, 7,7 na 6 cm, znaleziono na tomografii emisyjnej pozytronowej i tomografii komputerowej. Dalsze badania wykazały podwyższony poziom enzymów wątrobowych i liczne przerzuty do wątroby. Biopsja wątroby wykazała przerzutowy, słabo zróżnicowany rak naskórkowy grasicy, z silną ekspresją KIT (Ryc. 1). Pacjent zaczął przyjmować imatynib w dawce zalecanej do leczenia nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (400 mg na dobę) .2 W ciągu tygodnia jego ból i niewydolność oddechowa ustąpiły. Jego przerzuty do wątroby zmniejszyły się w ciągu czterech miesięcy, a jego poziomy enzymu wątrobowego normalizowały się, podczas gdy guz śródpiersia wykazywał stabilną chorobę.
Częściowe sekwencjonowanie genu KIT ujawniło mutację aktywującą spowodowaną przez delecję w ramce w eksonie 11, powodującą utratę waliny w pozycji 560 (V560del), która została wcześniej opisana w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego.3 Western blot wykazał, że stan fosforylacji KIT i typowych celów w dół w kaskadzie sygnalizacyjnej KIT (np. Akt [lub kinaza białkowa B], STAT3 [przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3], MAPK [kinazy aktywowane mitogenem] i BAD [Bcl-2 antagonista śmierci komórkowej]) uderzająco przypominał odkrycia w guzach podścieliska żołądkowo-jelitowego, reagujących na imatinib.
Po sześciu miesiącach leczenia imatinibem guz w śródpiersiu i wątrobie postępował, a przerzuty do kości rozwinęły się. Biopsja śródpiersia wykazała guz przypominający przerzuty do wątroby obserwowany podczas pierwszej prezentacji pod względem nadekspresji KIT i obecności mutacji V560del KIT. Jednak było mniej proliferacji komórek nowotworowych, a apoptotyczne komórki nowotworowe były liczniejsze niż przed leczeniem imatynibem. Imatinib został przerwany, a pacjent otrzymał radiochemioterapię z autologicznego hematopoetycznego ratowania komórek macierzystych, co spowodowało częściową remisję. Pacjent zmarł 20 miesięcy po pierwszej prezentacji, z progresywnym wzrostem guza w śródpiersiu, wątrobie i kościach.
Odpowiedź na imatynib zaobserwowano u 93 procent pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, którzy mają mutację aktywującą w eksonie 11 KIT.5 Według naszej wiedzy, obecny przypadek jest pierwszym przypadkiem raka z taką aktywującą mutacją KIT. Jednak nasze wstępne badania sugerują, że mutacje KIT są rzadkie w przypadku nowotworów grasicy. Ponieważ skuteczność imatynibu w leczeniu guzów podścieliskowych przewodu żołądkowo-jelitowego i różnych guzów bez aktywacji mutacji KIT jest rozczarowująca, niniejszy przypadek sugeruje, że badania przesiewowe pod kątem aktywacji mutacji KIT mogą identyfikować raki wykazujące ekspresję KIT, które mogą korzystać z imatinibu.
Philipp Ströbel, MD
Martina Hartmann, MD
University Institute of Pathology, D-97080 Würzburg, Niemcy
Andreas Jakob, MD
Offenburg Hospital, D-77654 Offenburg, Niemcy
Kristina Mikesch, MD
Ingo Brink, MD
University of Freiburg, D-79106 Freiburg, Niemcy
Stefan Dirnhofer, MD
University Institute of Pathology, CH-4003 Bazylea, Szwajcaria
Alexander Marx, MD
University Institute of Pathology, D-97080 Würzburg, Niemcy
alex. [email protected] uni-wuerzburg.de
5 Referencje1 Rosai J. Histologiczne typowanie guzów grasicy. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
Google Scholar
2. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, i in. Skuteczność i bezpieczeństwo mesylanu imatinibu w zaawansowanych guzach podścieliska żołądkowo-jelitowego. N Engl J Med 2002; 347: 472-480
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Allander SV, Nupponen NN, Ringner M, i in. Guzy zrębu żołądkowo-jelitowego z mutacjami KIT wykazują wyjątkowo jednorodny profil ekspresji genów. Cancer Res 2001; 61: 8624-8628
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, i in. Mutacje aktywujące PDGFRA w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego. Science 2003; 299: 708-710
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, i in. Mutacje kinazy i odpowiedź imatynibu u pacjentów z przerzutowym nowotworem podścieliska przewodu pokarmowego. J Clin Oncol 2003; 21: 4342-4349
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(95)
[więcej w: nutrend, bikalutamid, diklofenak ]
[patrz też: wole guzowate tarczycy, worek oponowy kręgosłupa, wypuklina krążka międzykręgowego leczenie ]